Nonobstrüktif Azoospermi 

Azoospermi, menide canlı ya da ölü hiç sperm hücresine saptanamıyorsa bu duruma tıpta azoospermi adı verilmektedir. Azoospermi infertil erkeklerin %10-15'inde, tüm erkeklerin ise %1'inde rastlanmaktadır. Tanının kesinleşebilmesi için belli aralıkla ile en az iki test gerekmektedir. Azoospermi eğer hormonal ya da sperm kanallarındaki bir tıkanıklığa bağlı olarak gelişmiyor, testisler içindeki üretim kusurundan kaynaklanıyorsa buna NONOBSTRÜKTİF AZOOSPERMİ (NOA) denilmektedir. Genel olarak diğer iki duruma göre sperm bulma ve çocuk sahibi olabilme şansının en zayıf olduğu grup budur. Yapılan tedavi ve operasyonlar neticesinde kabaca sperm elde etme olasılığı ortalama %40 kadardır. Azoospermi tanısı alan hastalarımızın %60'ı nonobstrüktif gruptadır. Genel olarak tanı diğer 2 tablonun dışlanması ile konulmaktadır. Yani hipofiz düzeyinde bir hormonal sorun ya da sperm kanallarında bir tıkanıklık söz konusu değilse o olgu NOA olarak kabul edilebilir. Gerçek ve kesin tanı testis biyopsisi ile konulsa da günümüzde tek başına başına salt tanı amaçlı testis biyopsisi artık pek tercih edilmemektedir. Bunun yeri mikroTESE ile birlikte doku örneğini patolojik incelemeye tabi tutmak çok daha ideal bir yaklaşımdır. Bir çok genetik ya da edinsel faktör NOA tablosuna neden olabilmektedir. 

NOA tanısı konulan hastalarda TESE'de sperm bulma olasılığının ön görmede testis biyopsisi, kan FSH, testosteron düzeyi ve testis hacimlerinin ölçülmesi genel olarak yanıltıcı da olabilmektedir. Testis biyopsisinde sertoli cell only sendromu (SCOS) gelen olgularda dahi önemli oranlarda mikroTESE'de sperm hücresi yakalanabilmektedir. Bu yüzden bu testlere bakarak o erkekte sperm bulunabilir ya da bulunamaz demek bilimsel anlamda pek doğru olmaz. Günümüzde artık mikroTESE öncesi testis biyopsisi tavsiye edilmez. Bu konuda halen en güvenilir test ise Y mikrodelesyon kan testidir. Bu genetik teste göre AZFa bölgesinde Y mikrodelesyonu saptanmış ise mikroTESE'de sperm bulma olasılığı hiç yoktur. Bu gen mutasyonu saptanmış olgulara TESE ya da mikroTESE operasyonu tavsiye edilmemektedir. Ancak AZFc bölgesinde Y mikrodelesyon var ise NOA olguların yarısında sperm hücresi bulunabilmektedir ve mikroTESE operasyonu da mutlaka planlanmalıdır. AZFb bölgesinde mikrodelesyon varsa çok çok düşük ihtimalle de olsa mikroTESE'de olgun sperm hücresine rastlanabilmektedir. Hasta ile olasılığı konuşulup miktroTESE yapılıp yapılmamasına öyle karar verilmelidir. 

 

Y mikrodelesyonu testi dışında ESX1 ve TEX101 genetik tesleri de NOA olgularında sperm bulma olasılığı ön görmede kullanılabilecek gelişmiş genetik analizlerdir. ESX1 (extraembrionic spermatogenesis homeobox1) geni X kromozomu üzerinde yer alan bir gendir. ESX1 geninin üretim derecesine bakılarak sperm saptanıp saptanamayacağı konusunda bir yorum yapılabilmektedir. Örneğin SCOS olguların çok büyük kısmında (%80) bu gen defektlidir. Aksine bu genin çalıştığı tespit edilebilirse çok büyük olasılıkla testiste içinde spermatogenez de var demektir. Dolayısı ile mikroTESE'de olgun sperm hücresi bulma olasılığı da yüksek demektir. ESX1 genine ejakülattan bakılabilmektedir. Ancak pahalı ve özellikli bir test olduğu için şu an için bilimsel çalışmalar dışında pek kullanımı yoktur.  TEX101 proteini ise sperm hücreleri üzerinde yer alan enzimatik bir proteindir ve penetrasyon öncesi oosit etrafındaki kumulus hücrelerini uyarmak içindir. TEX101 proteini sperm hücresinden meniye de dökülmektedir. TEX101 proteinin varlığı ve menideki yüksek konstastrasyonu indirekt yoldan testis içinde olgun sperm hücresine rastlanma olasılığını artırmaktadır. Örneğin SCOS olgularında menide ölçülemeyecek kadar az saptanmaktadır.

FISH Test adını verdiğimiz sitogenetik testler haploid yapılı yani tek kromozom zincire sahip spermatid hücrelerini lökosit gibi yuvarlak kan hücrelerinden ayırmakta kullanılmaktadır. Eğer ki ejakülatta FISH Test ile yuvarlak spermatidlerin varlığı gösterilebilirse testis içinde de olgun sperm hücresi bulma olasılığı çok artmıştır demektir.  Gonadotropin hormon tedavisi verdiğimiz NOA hastalarda 6 ay sonunda ejajülatta FISH testi yapılarak yuvarlak hücre oranlarına bakarak olgun sperm hücresi yakalama ihtimalini öngörebilmekteyiz. 

LIM15 ve PCNA testleri de sperm üretiminin özellikle mayoz bölünme aşamasını gösteren önemli belirteçlerdir. Yüksek pozitif çıkması mikroTESE'de sperm bulma olasılığını arttırırken, yetersiz çıkması bu olasılığı oldukça azaltmaktadır. Gonogatropin tedavisi ile LIM15 ve PCNA testleri pozitif hale gelebilmektedir. Dolayısı ile tedavi öncesi ve bitiminde iki kez yapılarak mikroTESE öncesi olgun sperm bulma olasılığı değerlendirilebilmekteyiz.

NOA olgularında testislerden elde edilen sperm hücreleri ile yapılan ICSI sonrasında gebelik başarısı spermin olgunlaşma derecesi ise bire bir yakından ilişkilidir. Olgun ve motil sperm hücreleri kullanılması durumunda sağlıklı embriyo geliştirme olasılığı elbette çok daha yüksek iken, elonge spermatidler kullanıldığında gebelik oranı %20, kuyruk gelişimi tamamlanmamış yuvarlak round spematidler kullanıldığında ise bu oran en iyi koşullarda %3-5 kadardır. Bu nedenle günümüzde ROSI tekniği ile yani round spermatidlerle ICSI-tüp bebek uygulaması otörlerce önerilmemektedir. Öte yandan FISH boyaması ile kullanılması planlanan mevcut hücrelerin lökositlerden farklı olarak ağırlıkla haploid hücre olduğu kanıtlanabilirse tüp bebek uygulamalarının başarı ihtimalinin de artacağı bildirilmektedir. Bunun için ICSI öncesinde 3-6 ay süre ile hormon tedavisi ise testisler uyarılmalıdır. FISH boyama ile haploid hücre yoğunluğunun arttığı kanıtlanabilirse böyle olgularda ICSI planlanabilir. Round spermatid kullanılarak yapılan ICSI'de her ne kadar gebelik sağlanabilmiş olsa bile sağlıklı bir doğum oranları oldukça düşük kalmaktadır. Bu konuyu Rosi tekniği alt başlığında detayları ile kouyabilirsiniz.

NOA olgularında klinik tablo sperm üretiminin belli basamaklarında olabilen bazı sorun veya duraksamalara bağlı olarak pek çok şekilde karşımıza çıkabilmektedir. Biz bunları testis için doku örneklerinin incelenmesi ile ortaya koymaktayız. 

1-Sertoli Cell Only Sendromu (SCOS): spematogonium adı verilen sperm kök hücrelerinin yokluğu ve sadece sertoli hücrelerinin varlığı ile karekterize patolojik tablo. Şu anki bilim ve teknoloji ile çocuk sahibi olabilme şansının olmadığı bir durumdur denilebilir. 

2-Maturasyon Arresti: Spermatogoniumlar vardır. Sperm üretimi başlamıştır ancak mayoz bölünme gerçekleşmediği için haploid hücreler yoktur, spermatosit aşamasında kalınır. Yine şu anki bilim ve teknoloji ile çocuk sahibi olabilme şansının olmadığı bir durumdur. 

3-Round Spermatid: Mayoz bölünme gerçekleşmiş haploid hücreler ortaya çıkmıştır. Ancak kuyruk gelişimi henüz yoktur. Çok özel durumlarda ROSI yöntemi ile ICSI denenebilmektedir. Ejakülatta varlığı saptanabilse de lökosit ve diğer hücrelerden ayrımı oldukça güç ve teknik bir konudur.

4-Elonge Spermatid: Kısmen kuyruk gelişmeye başlamıştır ancak sperm tam anlamıyla hareket yeteneği kazanmamıştır. Başarı şansı daha düşük olsa da ICSI yapılabilmektedir. Elonge spermatidlerin belli evreleri vardır ve ne kadar olguna yaklaşmışsa tüp bebek başarı şansı o kadar artmaktadır. Elonge spermatidler ejakülattan ya da testisten elde edilebilmektedir.

Non-Obstrüktif Azoospermi

  • semen hacmi normal  > 1,5 ml

  • testis hacmi normal ya da küçük

  • FSH normal ya da yüksek

  • Inhibin B: normal ya da düşük

  • Testosteron/E2 oranı genellikle <10 

  • Gerçek Tanı: testis biyopsisi

Testislerdeki sertoli hücreleri ve dolayısı ile sperm kök hücreleri olan spermatogoniumlar FSH ve testosteron hormonuna direkt bağımlıdır. Tüm spermatogenezi başlıca bu iki hormon yönetmektedir. Bu hormonların azlığı ya da reseptörlerindeki bozukluk sperm üretimini son derece olumsuz etkiler. FSH değerinin normalden çok fazla olması da testis içinde üretimin bozulduğunun indirekt bir işaretidir. Öte kandan kanda inhibinB hormonun normal seviyelerde olması Sertoli hücrelerinin sağlıklı olduğunun göstergesi kabul edilir. Inhibin düşükken verilen FSH hormonu tedavisi sonrası Inhibin-B düzeyinin yükselmesi ise FSH hormonuna Sertoli hücrelerinin iyi yanıt verdiğinin bir işaretidir. Inhibin B'nin FSH tedavisine rağmen artmaması ise genel olarak kötü prognostik bir göstergedir.

Biyokimyasal Testler

  • FSH

  • Total Testosteron

  • Östradiol (E2)

  • SHBG-Albumin

  • Biyoaktif Testosteron ölçümü

  • Testosteron/Östradiol oranı

  • Inhibin B

Hormon tedavisinin mikroTESE 'de sperm elde etme başarısını arttırdığını artık bilimsel anlamda kanıtlanmış durumdadır. Pek çok klinik günümüzde azoospermik hastalarda mikroTESE öncesi 3-6 ay süre ile gonodotropin tedavisi vermektedir. Bu konuda henüz üzerinde uzlaşılmış net bir protokol söz konusu değildir. Hormon tedavileri yakın takip gerektiren ve ciddi yan etkileri olabilecek tedavilerdir. Bu konuda hastadan önceden mutlaka bilgilendirmeli kontrollerin aksatılmaması gerektiği vurgulanmalıdır. Öte yandan hormon tedavileri disiplin gerektiren tedavileridir ve bir çok hastada tedavi uyumsuzluğu söz konusu olmaktadır. Günümüzde azoospermi ile ilgili olarak kök hücre çalışmaları hız kazanmış durumdadır. Spermatogoium adı verilen kök hücrelerin de öncüsü olduğu düşünülen VSELSCs (very small embrionic like stem cells) hücreleri klasik yöntemlerle rahatlıkla gözden kaçabilmektedir. SCOS olgularda bu hücrelerin aktive edilmesi ile ilgili bilimsel çalışmalar halen devam etmektedir.

Genetik Testler

  • Karyotip analizi

  • Y Mikrodelesyonu analizi

  • FISH Test

  • LIM15 

  • PCNA

  • EMX

  • TEX101

Inhibin-B Testi: Azoospermili erkekte hormon tedavisine başlama kriterleri henüz çok değildir. testis hacminin küçük olması ya da FSH'nın yüksek olması genel olarak hormon tedavisinin başarı şansını azaltabilir. Bu konuda pratikte yaygın olarak kullanılmasa da Inhibin-B uyarı testi daha anlamlı sonuçlar verebilmektedir. Bu teste göre 150 IU FSH'ı uygulamadan önce ve uygulandıktan 48 saat sonra kanda inhibin-B düzeyi ölçülür. Eğer inhibin-B düzeyinde %50 üzerinde bir artış söz konusu ise hastaların hormon tedavisine de olumlu yanıt vereceği kabaca ön görülebilmektedir.

KAYNAKLAR: Prof.Dr. Kaan Aydos internet arşivi 2012-2019

Erkek Reprodiktif SistemHastalıkları ve Tedavisi (Türk Androloji Derneği)

Sorularınız için bize yazın
w4.jpg
iletişim
klinik harita adres

Fener Mah, Bülent Ecevit Blv No:23 Kanyon Plaza K:1 D:3 Muratpaşa-Antalya

info@uzclinic.com

Tel: 0(242) 323 1 77

Tel: 0(505) 525 24 22