[chatbot]
top of page

Hipogonadotropik Hipogonadizm

    Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) hipofiz bezinden gonadotropinler adını verdiğimiz hormonların yetersiz salgılanması sonucu testislerdeki androjen üretiminin bozulması ve buna bağlı gelişen hipogonadizm (testo yetmezliği) tablosuna verilen adlandırmadır. HH gelişebilmesi için ya hipotalamus düzeyinde gonodotropin serbestleştirici hormonun (GnRH) ya da hipofiz düzeyinde gonadotropinlerin yetersiz salınımı olmalıdır. Bu hastalığa pek çok doğuştan ya da sonradan gelişen patolojiler de eşlik edebilmektedir. HH bazen önemli hastalıkların da (hipofiz tümörleri gibi) habercisi olabilmektedir. Bu açıdan da HH tanısı konulan hastalar çok iyi tetkik edilmelidir. HH öte yandan erkeklerde çocuk isteği ile birlikte tanı konulan infertilite tablosunun da çok sık olmasa da önemli sebeplerinden birisini oluşturmaktadır. Tüm infertil erkeklerin %0,5-1'inde HH saptanmaktadır. Öte yandan andojen yetmezliği kan parametrelerinde, kas kitlesinde, kemik yoğunluğunda, bilişsel ve cinsel fonksiyonlarda da bozulmaya yol açarak başka başka sağlık sorunların da ortaya çıkmasına neden olabilmektedir.

​

       Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) genel olarak iki şekilde karşımıza çıkmaktadır. Her ikisinde de temel etiyolojik neden  GrRH hormon eksikliği ya da daha nadiren gözlenen GnRH reseptör direncidir. Hipotalamustan GnRH salınımı yetersiz olduğu için dolayısı ile hipofizden de FSH ve LH hormonları yetersiz salgılanır. FSH ve LH yetersiz olduğu için de testisler yeterince gelişmez ve testis içinde testn hormonu yine yetersiz üretilir. Bu da genel olarak sperm üretimi ve sekonder seks karakterlerinin ortaya çıkışını olumsuz etkilemektedir. HH tablosu ortaya çıkan erkekler araştırıldığında genel olarak üçte ikisi sporadik (kendiliğinden) olgular iken, üçte birinde familyal (ailesel-genetik) faktörler öne çıkmaktadır. Bu noktada ailesel geçişli olgularda KAL-1, DAX1, Leptin reseptör geni ve GnRH reseptör genlerindeki mutasyonlar ilk planda suçlanmaktadır. Ailesel geçişli olguların yine üçte ikisi otozomal dominant geçişli olduğu ifade edilmektedir.

​

1- İdiopatik Hipogonadotropik Hipogonadizm (IHH) : Erkeklerdeki prevalansı 1/10.000'di.  IHH'de yalnız hipogonadizm tablosu görülür; ek sağlık sorunları görülmez. 

2- Kallmann Sendromu (KS): Erkekler arasındaki prevalansı 1/86.000'dir. Hipogonadizme ek olarak anosmi-hiposmi adı verilen koku alma sorunları, renk körlüğü, işitme kaybı, epilepsi gibi ek sağlık sorunları  ile birlikte görülür.  

Hipogonadotropik Hipogonadizm

belirtileri

  • Pubertal gelişimde gecikme

  • Önikoid vücut yapısı (uzun kollar)

  • Testis hacminde küçüklük-yumuşaklık

  • Peniste gelişme azlığı

  • Sekonder seks karakterlerinde azlık

    • sakal ve genel vücut tüylenmede azlık

    • ses inceliği

    • jinekomasti

  • Erkek tipi agresif davranışlarda azlık

  • Libido azlığı, erektil disfonksiyon

  • İnfertilite

HH olan erkek bireylerde genel olarak ergenliğe (puberteye) girişte bir gecikme olur. Bu arada hastalığın şiddetine göre de bazı hipogonadizm belirtileri kliniğe yansır. İnfertilite yani kısırlık tablosu da bazen ilk şikayet konusu olarak karşımıza çıkabilmektedir. Libido-cinsel istek azlığı, sertleşme sorunları, kas kitlesindeki azlık, ses inceliği, sakal-bıyık ve genel vücut tüylenmesinde seyreklik, kemik erimesi (osteoporoz), memelerde büyüme (jinekomasti) , testis hacmi ve penis boyunun ortalamadan daha küçük olması en yaygın görüldüğümüz semptomların başında gelmektedir. Ve belirttiğimiz üzere bu şikayetlerin boyutu hastalığın şiddeti ile orantılı olmaktadır. Ilımlı bir hastalığa sahip erkek bireyler her hangi bir tıbbi şikayet olmaksızın da yaşamlarını rahatlıkla sürdürebilmektedir. 

​

HH sorunundan kuşkulanılan olgularda kan biyokimya ve hormon paneli mutlaka alınmalıdır. Hemogram, Prolaktin, FSH, LH, Testron(T), Inhibin, TSH, IGF-I, kortizol, ACTH, Açlık kan şekeri ve karaciğer fonksiyon testleri kliniğe göre ilk aşamada uygulanabilecek testlerdir. 

HH tedavisi kişinin yaşına ve o tarihte çocuk sahibi olma isteğine bağlı olarak değişmektedir. Testo sekonder seks karakterlerini kazanmak ve cinsel sağlık açısından oldukça önemli bir hormondur. Puberteden itibaren genel sağlık açısında testo replasman tedavisi (TRT) uygulanması gerekir. Ancak dışarıdan verilen testo testis içine testis/kan bariyeri nedeniyle kolayca nüfuz edemez. Üstelik spermatogenez (sperm üretimi) için gereken testis içi testosteron seviyesi kandaki testr düzeyinin 50-100 katı seviyelere ulaşmalıdır ki bu dozları dışarıdan testo vererek karşılayabilmek pek mümkün değildir. O dönem için çocuk istemeyen bireylerde TRT en ideal tedavi şeklidir. 3-4 ayda bir kez enjeksiyon şeklinde yapılan depo testosteron prepetarları viilizasyon sorununu kolaylıkla çözer. Çocuk isteği olan ve bu konuda tedavi almak isteyen erkekler için ise çok farklı bir strateji izlenmesi gerekir. Bunun için 2 yıla kadar uzayabilen süreçte HCG/LH+FSH tedavisi bir plan dahilinde yapılmaktadır. 

Hipogonadotropik Hipogonadizm

muayene ve laboratuvar bulguları

  • Testis hacmi az ve kıvamı yumuşak

  • Penis boyu küçük / mikropenis ( <7 cm)

  • Skrotal pigment azlığı

  • İnmemiş testisler +/-

  • Sperm parametrelerinde ileri bozulma

  • Azoospermi

  • Kan Total Testo düşük

  • Kan FSH-LH düşük

Eğer HH sorununa bağlı olarak gelişen azoospermi tablosu söz konusu ise tedaviye hCG ile başlanmalıdır. 1000-2500 IU hCG haftada 2-3 enjeksiyon şeklinde 3-6 ay süre ile uygulanmaya başlanır. Buradaki doz ayarı hastalığın şiddetine ve kan testo seviyeleri kontrol edilerek belirlenir. hCG ve LH aynı reseptör üzerinden etki ettiği için birbirinin aynı etkiye sahip moleküllerdir. Burada hCG Leydig hücrelerindeki LH reseptörlerine bağlanarak testo üretimini indükler. Hem testis içinde hem de periferik kanda testo seviyeleri yükselir. hCG gebe kadınların idrarlarından saflaştırılarak üretilebildiği gibi rekombinant teknoloji yolu ile de elde edilebilmektedir. Yine günümüzde rekombinant LH preparatları da üretilmiş olmasına karşın halen hCG daha ucuz ve aynı etkiye sahip olması nedeniyle klinikte çok daha yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir. hCG tedavisi en az 3 ay süre ile devam eder ve 3 ay sonunda spermogram testi yapılarak ejakülatta sperm hücresi aranır. Testo düzeyi normal ve halen ejakülatta sperm hücresi yoksa tedaviye bu kez FSH  veya hMG eklenir. FSH ya da hMG de 75-150 IU haftada 3 doz şeklinde hCG tedavisine ek olarak uygulanmaya başlanır. Bu kombine tedavi en fazla 2 yıl devam ederken aralıklı olarak da ejakülatta sperm varlığı da kontrol edilmektedir.

Yapılan çalışmalarda kombine hCG+FSH tedavisi ile olguların büyük çoğunluğunda 6 ila 9. aylar arasında spermatogenezin başladığı, 12. ayın sonunda da ejakülat içinde ml'de 30 milyona kadar sperm sayısının yükseldiği gözlenmektedir. Genel olarak ml'de 1,5 milyon sperm hücresine rastlamak fertilizasyon için oldukça başarılı bir sonuç demektir. 6 ayda bir yapılan kontrollerde sperm hücresine rastlanmıyor ise gonodotropin dozları artırılır. 18 ayın sonunda olguların %80'de başarı sağlanmaktadır. Bu arada hastaların testis volümleri ve ejakülat hacimleri de belirgin biçimde artış gözlenir. Elde edilen sperm sayısı normal spermogram parametreleri göz önünde tutulduğunda düşük bile olsa spermlerdeki yüksek hareketlilik ve kalite oranları nedeniyle çiftler çoğu kez doğal yoldan gebelik sağlayabilmektedir. Spontan gebelik sağlanamayan olgularda ise IUI ve ICSI gibi yardımcı üreme tekniklerine geçilebilmektedir.

​

Bazı olgularda 24 aya kadar kombine hCG+FSH tedavisinin uzatılmasına rağmen hala ejakülatta sperm hücresine rastlanmaz ve azoospermi tablosu aynen devam eder. Bu hastalarda hasta tercihine göre tedavi bir taraftan devam ederken mikro TESE operasyonu planlanır. Bu olguların da önemli bir kısmında testis içinde sperm hücresine rastlanmaktadır. Özetle hipogonadotropik hipogonadizm tablosunda ortaya çıkan azoospermi sorunu ve buna bağlı gelişen infertilitede büyük çoğunlukla yüz güldürücü sonuçlar alınmaktadır. Tedavinin uzun sürmesi ve enjeksiyonlar şeklinde devam etmesi bazı hastalarda motivasyonun bozulmasına ve tedavi sürecinin aksamasına neden olmaktadır. Bu noktada tedaviyi yöneten hekimin hastasına empati ile yaklaşması ve psikojenik açıdan onu desteklemesinin de tedavi kadar önemli bir konu olduğu kanısındayız. Fertilizasyon hedefi sağlandıktan sonra gonadotropinler kesilerek, virilizasyon ve seksüel fonksiyonların devamlığı için bu kez tedaviye TRT şeklinde ömür boyu devam devam edilmelidir.

FERTİLİTE TEDAVİSİ

​

  • İlk 3 ay sadece hCG tedavisi​

    • 1500-2500 IU hCG haftada 2-3 kez

    • Testosteron seviyesi 400-1000 ng/dL 

  • 3 aydan sonra hCG + FSH tedavisi

    • 1500-2500 IU hCG

    • 75-150 IU reFSH veya hMG

  • 3 ayda bir kez spermogram testi

  • Aylık olarak hemogram kontrolü

  • Aralıklı Testo FSH LH ölçümü 

41572_2019_87_Fig1_HTML.png

Bazen erişkin yaşlarda da sonradan gelişen ve hipofiz bezini etkileyen hastalık ve patolojiler neticesinde de HH gelişebilmektedir. Böyle klinik tablolara kazanılmış ya da adult hipogonadotropik hipogonadizm adı verilir. Bu olgular daha nadir karşımıza çıkar; aynı şekilde LH, FSH ve test üretimi burada da düşer. Ancak idiyopatik olgulara göre hem şikayetler hem de laboratuvar bulguları biraz daha ılımlıdır. Şikayetlerin gelişimi çoğu kez daha yavaş seyirli olmaktadır. İnfertilite burada da önemli bir başvuru nedenidir. Ancak cinsel istekte azalma, ereksiyon kalitesinde bozulma ve sakal gibi erkek tipi tüylenmede seyrekleşme, gögüslerden süt benzeri bir sıvı gelmesi, görme açısında daralma gibi yakınmalarla çoğu kez hastalar bir uzmana başvururlar. Sonradan kazanılmış HH kuşkusu varsa prolaktin TSH gibi diğer hipofiz kökenli hormonlara da bir bakılmalı ve de bir kitle kuşkusu ortaya çıkarsa da Hipofiz MRG hastaya mutlaka çekilmelidir. 

İzole FSH eksikliği: Sekonder seks karakterleri, testisler ve penis bütünüyle normaldir. LH ve Test kan sevileri de normaldir. Ancak Sertoli hücrelerindeki defekt nedeniyle FSH eksiktir. Dolayısı ile sadece spermatogenez bozulmaktadır. rekombinant FSH enjeksiyon tedavisi ile infertilite sorunu aşılabilmektedir. Klasik hormon testlerine ilave olarak Inbibin-B testi de hastalardan istenebilir.

​

İzole LH eksikliği: Sadace FSH kan değerleri normal sınırlardır. Bunun dışında LH ve test düşüktür. Dolayısı ile hipogonadizme bağlı olarak pubertede gecikme, sekonder seks karakterlerinde azlık, testis ve peniste küçüklük gibi HH bulguları aynen gözlenir. Tedavide hCG enjeksiyonu yeterli olmaktadır.

​

Pulsatil GnRH tedavisi: Cilt altı infüzyon pompası yardımı ile normal fizyolojiyi taklit eder şekilde pulsatil olarak 90 dk ara ile yapılan GnRh tedavisi hipofiz bezi sağlıklı bireylerde deneysel bazı çalışmalarda kullanılabilmektedir. Ancak tekniğin pahalı olması ve kullanım uygulama zorluğu gibi nedenlerle pratikte pek tercih edilen bir yöntem değildir. Hipofiz bezi patolojisi varsa kullanımı zaten kontrendikedir. 

bottom of page